文    範本文哲

在日本，生活在失智症共存社會已是常態

截至2023年10月1日，日本總人口為1.2435億人，其中65歲以上人口為3,623萬人，佔總人口的29.1%。隨著人口急速高齢化、失智症患者數量也急劇地増加。據統計2012年，日本國內失智症患者數量為462萬人、也就是每7名65歲以上的人中就有1名是失智者，到了2025年則將達到700萬人(每5名65歲以上的人中就有1名)。換言之，我們已經生活在一個失智症成為常態的社會，一個與失智症共存的時代。

失智症不僅僅是關係到患者個人生活品質的問題，還正在影響醫療、護理、經濟、社會保障等各個領域，已是全社會必須共同應對的重要議題和關心的社會問題。例如，失智症患者數量的增加將加重醫療機構和護理機構的負擔，可能也導致服務品質的下降；在照顧失智症患者的費用非常高，這會增加照護者的經濟負擔，維持社會保障體系也可能變得困難等。因此，研究開發治療和預防失智症的藥物也成為許多國家迫切解決的課題。

失智症起因和臨床症狀

失智症可能由多種原因引起，且此疾病有多種類型，但最常見的三種是阿茲海默症(AD)(50-55%)、路易氏體失智症(DLB)(15-20%)和血管性失智症(VD)(10-15%)。然而，其發病的具體機制尚未完全闡明。其臨床症狀大致表現為「核心症狀」和「周邊症狀」^(註1)。

「核心症狀」包括記憶力下降、定向障礙以及判斷力和理解力下降。例如，反覆說或聽同一句話、遺失重要物品、不知道現在是什麼月份或身在何處、無法同時做兩件事、不擅長規劃家務或烹飪等。另一方面，「周邊症狀」包括幻覺、妄想、徘徊、抗拒照顧和躁動。周邊症狀的出現通常受個人性格、周遭環境和人際關係等多種因素的影響。

目前，對於記憶力減退、定向障礙等「核心症狀」的治療，主要是使用乙醯膽鹼酯酶抑制劑 (增加腦內神經傳導物質乙醯膽鹼的藥物)和NMDA受體抑製劑 (抑制腦內興奮性神經傳導物質麩胺酸的藥物)。對於幻覺、妄想、遊蕩徘徊、抗拒照顧和躁動等「周圍症狀」，則使用抗憂鬱藥、抗精神病藥、抗癲癇藥和漢方。值得強調的是失智症的發生是和老化密不分，疾病的發生機制並不侷限在神經領域。換言之，失智症治療藥物僅用於減緩症狀進展或緩解症狀，目前尚無藥物能夠從根本上治癒失智症。

根據《日經醫療》在線的調査，69.1%的醫生在臨床上最常開的抗失智症藥物是鹽酸多奈哌齊 (商品名：Aricept)^(註2)。Aricept是日本衛材株式會社(製藥公司)開發的世界首個被美國FDA承認治療阿茲海默型失智症的藥物(1996年)。其全球銷售額最大時達3200億日圓(2009年)，日本國內市場的銷售額最大時達1083億日圓(2011年)。此後，由於Aricept的專利到期，其仿製藥和新型抗失智症藥物的出現，其銷售額逐年有所下降。至2023年衛材的Aricept的全球銷售額為254億日圓，而國內銷售額為31億日圓。在此，值得注意的是漢方製劑的臨床應用於抗失智症領域已異軍突起。

日本將中國古方抑肝散及其加減方漢方製劑用於失智症周邊症狀治療

來自中國傳統的古典處方「抑肝散」及其加減方的「抑肝散加陳皮半夏」、「抑肝散加芍藥黃連」的漢方製劑用於失智症「周邊症狀」，諸如幻覺、妄想、抑鬱和躁動等的改善，則表現不俗。「抑肝散」及其加減方的全體銷售額突破100億日圓。日本最大的漢方處方製劑的製造商津村製藥，就其一家的抑肝散漢方製劑的年銷售額達58.16億日圓(2024年)。超過了西藥Aricept的日本國內銷售金額。

「抑肝散」，源自明代(16世紀)名醫薛鎧、薛己父子編撰的醫書《保嬰撮要》^(註3)。「抑肝散」由白朮、茯苓、川芎、鈎藤、當歸、柴胡、甘草7味中藥組成。用於治療小兒夜哭、小兒疳症等、並且母子可同服。「抑肝散」始用於中國明代，但此後文獻中很少提及。不過，在日本由於中國明代醫學對江戶時代的醫學產生了巨大影響，至今，仍被廣泛用於各個年齡段和性別的人群。目前，「抑肝散」已被納入醫療保險，可用於治療體質虛弱者易緊張的神經官能症、失眠、小兒夜啼和小兒疳症等症狀。

最初報導關於「抑肝散」對失智症的行為和心理症狀(BPSD)的影響的研究始於原敬二郎氏對48名患有情緒障礙的老年患者的觀察性研究(1984年)。随後2005年，Iwasaki等人發表了首個隨機對照臨床試驗研究論文，證明對包括阿茲海默症(AD)和路易氏體失智症(DLB)的失智症患者48名服用「抑肝散」4週後，使用神經精神量表(NPI)評估臨床療效，發現服用組的NPI評分顯著降低，從而「抑肝散」的臨床有效性引起相當的關注。進而不同的研究小組利用在不同的臨床研究機構，利用交叉開放標籤研究(cross-over open)、統合分析(meta-analysis)、安慰劑對照等方法對治療興奮、易怒、躁動、幻覺、妄想等臨床症狀的療效増加了臨床實證。2015年，日本老年醫學會指引上推薦「抑肝散」作為治療高齢者BPSD的有效藥物之一，從而在臨床的領域得到迅速推廣和應用。2017年「抑肝散」納入日本東洋醫學會失智症疾患指引上。^(註4)

失智症的治療通常需要長期，人們需要副作用較小的治療方法，所以「抑肝散」能得到迅速的臨床普及，除了其有效的臨床療效以外，和其副作用少的特徴也有着密不可分的關係。此外，最近臨床上也證明「抑肝散」及其加減方和西藥Aricept合併使用的臨床療效。例如，「抑肝散加陳皮半夏」，利用陳皮、半夏改善消化症狀的作用也可能減輕鹽酸多奈哌齊的消化系統副作用。

「抑肝散」除了在失智症的治療上得到關注，事實上在精神神經疾患上的臨床有效性也得到廣泛的注目。例如，對邊緣型人格障礙(borderline personality disorder，BPD)、遲發性運動障礙(Tardive dyskinesia, TD)、治療抵抗性精神分裂(treatment-resistant schizophrenia; SZ)的治療。針対「抑肝散」的藥理作用機制研究，己有大量研究論文發表和闡明，基於篇幅所限，在此割愛。

正是基礎、臨床兩方面的大量研究的積累，使「抑肝散」的作用能夠從西醫視角理解，從而使全科醫生和藥劑師能夠正確有效地使用漢方藥。可以説，這是現代漢方研究的方法對失智症治療的重大貢獻。

日本將漢方藥導入醫療保險，促使漢方醫藥迅速發展和普及應用

現今的高齡社會老年人患有多種疾病，需要針對每種症狀服用不同的藥物，這意味著一次服用的藥物種類和劑量相當繁多，給患者帶來許多不便。西藥通常由單一成分製成，針對每種症狀(例如頭痛或胃痛)都開一種藥，同時還會開一些緩解每種症狀副作用的藥物，因此服用藥物數量必然會增加。而漢方藥則基本上由多種草藥組成，一種草藥可以發揮多種功效，因此可以顯著減少藥物數量。對於醫生和藥劑師來說，漢方藥不僅僅是增加了治療和處方藥物的選擇，而對患者來説也減輕了負擔。因此，即使站在醫療現場去看，依循科學原則善用漢方藥，其在醫療領域的價值與地位已毋庸置疑。

自從漢方在上世紀70年代導入日本全國民保險的醫療體系，漢方醫藥學得到迅速的普及和應用，漢方製藥産業也得到迅速的發展和提升。根據最新《日漢協藥事工業生産動態統計年報》的數據，2024年漢方製劑等的生産總額達2539億日圓。銷售額上位前8位的漢方製劑分別是「大建中湯」、「抑肝散」、「補中益氣湯」、「六君子湯」、「五苓散」、「加味逍遙散」、「芍藥甘草湯」、「柴苓湯」。

隨著經濟全球化的發展和生活水準的提高，許多國家和地區都面臨著人口高齡化發展的問題。據報導中國的老年人口佔總人口比重逐年上升，其中，截至2021年底，60歲以上老年人口將達到總人口的18.9%(2億6736萬人)，65歲以上老年人口將達到14.2%(2億56萬人)。相信老年人口中的失智症患者的數目也會非常大、對社會的影響應及早進行評估。

據筆者所瞭解，近鄰的臺灣，同樣也隨著人口老化，失智症人口也隨之增加。而且臺灣政府己積極地開始針對失智症的増加，進行全社會對策的研究。根據衛生福利部在2011年至2013年間，委託臺灣失智症協會進行的「全國失智症盛行率調查」，65歲以上老年人口的失智症盛行率為7.78%。 這意味著每12位65歲以上的老年人中，約有1位是失智症患者。顯然，漢方藥「抑肝散」的臨床應用，對政府針對失智症的施策上具有借鑒之意。

備註

註1：「周邊症狀」的定義

1996年在國際老年精神醫學會(International Psychogeriatric Association，IPA)上，Finkel等人提出了「失智症的行為和心理徵兆及症狀(behavioral and psychological signs and symptoms of dementia)」的概念。基於此，在1999年國際老年精神醫學會召開的共識會議上，「失智症的行為和心理症狀(behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD)」一詞被定義為描述失智症患者常見的認知、思維、情緒和行為障礙的術語。具體的臨床症狀包括：1)與過動症元素密切相關的症狀，例如易怒、激動、脫序和異常行為；2)與精神病性症狀元素密切相關的症狀，例如妄想、幻覺和夜間行為異常；3)與情緒障礙密切相關的症狀，例如抑鬱、焦慮和欣快感；4)冷漠、夜間行為異常和飲食行為異常。

註2：鹽酸多奈哌齊的開發

鹽酸多奈哌齊(donepezil hydrochloride)是日本衛材株式會社的杉本八郎博士等科學家1996年開發的世界首個被美國FDA承認治療阿茲海默型失智症的藥物、其主要作用機制是抑制乙醯膽鹼酯酶從而増加神經末端乙醯膽鹼的濃度，進而興奮副交感神經系統用於減緩輕度和中度的失智症狀。2009年日本衛材株式會社又成功開發成容易服用的世界首個果凍新劑型。2014年又獲得日本治療「路易氏體失智症」的許可、成為世界治療「路易氏體失智症」首例藥品。2022年日本帝國製藥成功地開發了donepezil的經皮吸收型製劑-外用貼附劑(patches)並獲得新藥許可(商品名：allydone)。

註3：人物介紹

薛鎧(生卒年不詳)，字良武，明代吳縣(今江蘇蘇州市)人。精於醫書，熟諳醫理，曾以名醫入徵於太醫院醫士，後贈院使。所著有《保嬰撮要》、並校註滑壽《十四經發揮》等名醫醫著行於世。薛鎧一生著作甚豐，其中最著名的是《保嬰撮要》。這部著作是一部關於小兒保健的專著，內容包括小兒生理、病理、診斷、治療等方面的知識。《保嬰撮要》問世後，受到了廣泛的歡迎，被譽為「小兒醫學的百科全書」。

薛己(1487年－1559年)，字新甫，名立齋。家為世醫，是薛鎧之子。其代表著作《女科撮要》多係明以前婦產科著作之精萃論述和規範方藥，其中亦不乏其獨到見解。

註4：近年漢方醫療、教育的發展

漢方醫學在日本的醫療保健中扮演著重要的角色，為眾多國民的健康和醫療做出了貢獻。在「漢方醫學認知及使用情況調查(2011年的調查)」中，目前有89%的醫生開具漢方藥，59%的醫生回答說他們有時會將漢方製劑作為首選藥物，而且這種趨勢還在不斷增長。目前共有80所醫學院校和大學進行漢方醫學教育，79所大學和103所指定臨床訓練醫院也提供漢方治療，這些醫院設有漢方門診。除了實用醫學科室外，還有26所大學醫院聲稱設有漢方內科或漢方診療醫科(2016年的調查)。此外，許多基礎和臨床研究成果也已發表，隨著臨床證據的積累，這些成果正在發表在臨床指引中。截至2016年9月底，148個漢方中已有85個被納入70個臨床指引中。

作者簡介

範本文哲，藥學博士。日本SODX Co., Ltd.公司社長、日本「藥用資源持續利用促進會」副理事長。曾任職Kanebo(Kracie)公司漢方研究所多年。